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Nat Comm 吴照球团队报道调控骨特异性血管生成及
发布时间:2020-01-26 05:47
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  原标题:Nat Comm 吴照球团队报道调控骨特异性血管生成及骨质疏松发生发展的新机制及治疗策略

  随着全球老年化的加剧,骨质疏松患者逐年递增,50岁以上人群骨质疏松症患病率高达19.2%,被世界卫生组织(WHO)称为“无声无息的流行病”,尤其在女性更年期后,高龄骨折直接或间接的致死率已与乳腺癌持平。健康成人体内,成骨细胞参与的骨形成与破骨细胞参与的骨吸收维持着正常的骨代谢稳态,其中骨生成减少和骨吸收增多均可以导致骨质疏松症。然而目前用于治疗骨质疏松的药物大多集中在抑制破骨细胞的功能和分化上,并不能直接作用于成骨细胞;一味地抑制骨吸收并不能直接促进体内新生骨的形成反而会引起药物相关的副作用。此外,临床上唯一使用的可以高效促进骨形成的药物-甲状旁腺激素还存在着两年使用时限和骨折治疗不敏感等弊端。因此,当前骨形成药物的开发“瓶颈”急需新的策略和机制来解决。2014年德国马克斯-普朗克研究所Ralf Adams教授课题组在Nature上发表“背靠背”研究论文,证实骨组织中存在一种特异性血管亚型-H型(CD31hiEMCNhi)血管,它们优先与骨祖细胞关联,支持骨形成,参与了与年龄相关的骨变化。然而骨特异性H型血管介导骨形成的机制及其在骨骼疾病治疗中的作用仍然缺乏了解。

  吴照球团队组首次报道锌指转录因子ZEB1在正常小鼠的骨H型血管内皮细胞中特异性高表达,而在骨L型(CD31loEMCNlo)血管及其他重要组织血管中低表达(或)(图1)。同时,在老年小鼠骨H型血管中ZEB1的表达发生增龄性下调。

  图1:ZEB1在小鼠及人H型(CD31hiEMCNhi)骨血管内皮细胞中高表达。

  随后,课题组建立了内皮细胞特异性ZEB1敲除小鼠模型,该小鼠骨H型血管密度降低,血管出芽减少。通过系统的骨形态计量学和组织学分析,发现条件性敲除内皮细胞来源的ZEB1基因能够明显减少骨祖细胞数量,抑制骨形成并减少骨量(图2)。进一步机制研究发现,骨血管内皮细胞中敲除ZEB1蛋白抑制了组蛋白乙酰基转移酶CBP/p300募集至 Notch 和 Dll4 基因的启动子上,下调其转录和翻译,抑制Notch/Dll4信号通路,进而减少下游相关促血管生成因子VEGFA、促骨形成因子TGFβ/BMP及Noggin的表达与分泌,抑制骨血管新生的同时减少骨祖细胞在骨H型血管周围聚集和分化,最终抑制骨形成。优盈2平台注册

  通过收集临床骨质疏松病人样本分析发现,在骨质疏松症病人及去卵巢小鼠的H型骨内皮细胞中ZEB1表达发生显著性下调,提示ZEB1很可能在骨质疏松发生发展中有重要的调控作用。研究团队利用基因递送系统给予去卵巢小鼠全身ZEB1基因治疗。结果表明,治疗后的小鼠H型血管数量显著增加,小鼠骨形成能力显著增强,有效抵抗卵巢切除诱导的骨量丢失(图3)。以上结果揭示了骨H型内皮细胞中ZEB1可通过增加H型血管的形成来有效促进骨形成并缓解雌性更年期所导致的骨质疏松,提示骨内皮细胞特异性ZEB1蛋白可能作为一种潜在的骨质疏松疾病治疗新策略。

  研究团队通过收集临床骨质疏松病人样本分析发现,在骨质疏松症病人及去卵巢小鼠的H型骨内皮细胞中ZEB1表达发生显著性下调,提示ZEB1很可能在骨质疏松发生发展中有重要的调控作用。进而,研究团队利用基因递送系统给予去卵巢小鼠全身ZEB1基因治疗。结果表明,治疗后的小鼠H型血管数量显著增加,小鼠骨形成能力显著增强,有效抵抗卵巢切除诱导的骨量丢失。以上结果揭示了骨H型内皮细胞中ZEB1可通过增加H型血管的形成来有效促进骨形成并缓解雌性更年期所导致的骨质疏松,提示骨内皮细胞特异性ZEB1蛋白可能作为一种潜在的骨质疏松疾病治疗新策略。

  课题组成员傅蓉副教授、博士生吕文聪、硕士生徐莹和龚慕云为本文的共同第一作者,吴照球教授为通讯作者。中国药科大学莫然教授团队为本研究构建了体内基因递送系统,南京医科大学数字医学研究所所长、南京医科大学附属南京医院骨科主任医师王黎明教授团队也有重要贡献。返回搜狐,查看更多

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